Многие убеждены, что из-за короткого курса или низкой дозы бактерии получают возможность приспособиться к антибиотику и, вместо того чтобы погибнуть, тренируются, качают мышцы и закаляются в боях. Пока вы неправильно лечите свой насморк, коварные микробы стремительно начинают мутировать, чтобы подстроиться под ваше лекарство, и, если не добить их, они в этом преуспеют.
В реальности дело обстоит несколько иначе. Главный движущий механизм в этой ситуации — старый добрый естественный отбор.
Пока вы не достали антибиотик из упаковки, бактерии внутри вас процветают и захватывают всё больше пищи и территории, хотя вам, может, и неприятно так думать о своем организме. Не исключено, что среди них есть какая-то конкуренция, но мы о ней не знаем. Когда же антибиотик проникает в ткани, он становится главным фактором естественного отбора, и весь расклад меняется. У большей части популяции бактерий, с которыми вы сражаетесь, нет никаких механизмов, позволяющих противостоять этой химатаке, и они погибают.
Но предположим, что среди ваших маленьких врагов есть немногочисленная группа микроорганизмов, обладающих защитой от антибиотика. Тогда именно они начинают размножаться и распространяться в отсутствие конкурентов. Возможно, ваш организм справится сам с небольшой популяцией устойчивых к антибиотикам бактерий. Но когда вы бросаете курс на полпути, вероятность этого снижается. Если же настырные микропаразиты выдержали натиск иммунитета, то инфекция может вернуться на фоне приема антибиотиков.
Со стороны это выглядит так, как будто бактерии подстроились, прокачали скиллы, стали умнее и хитрее. Но нет, благодаря естественному отбору сменилась вся популяция, выжили только те, кто и раньше умел защищаться.
Если человеку не помогло лечение, то надо применять другой антибиотик, искать тот, который подействует. Но последствия проигранной пациентом схватки с представителями микромира могут быть намного серьезнее для окружающих, чем для него самого: если они заразятся, то им придется бороться уже с устойчивым штаммом. И таким больным тоже не поможет антибиотик, который обычно назначают против этих бактерий. А если инфицированных много и они принимают разные препараты?
Это проблема любой современной клиники: нередко иммунитет у пациентов ослаблен, из-за чего те более подвержены инфекциям. Больным назначают инвазивные процедуры (хотя бы банальные инъекции), повышающие вероятность заражения, многие из них получают антибиотики.
И через медицинский персонал и оборудование бактерии «переселяются» от одних пациентов к другим, то есть образуются особо устойчивые внутрибольничные штаммы, это основной механизм их распространения.
Чем больше антибиотиков мы применяем, тем сильнее разгоняем естественный отбор — и тем чаще нам встречаются устойчивые штаммы. Это мы выполняем всю селекционную работу, а не хитренькие бактерии умудряются обмануть нас. Примерно так же садовник тщательно отбирает растения с интересными признаками и разводит их. Без нашего участия устойчивость к антибиотикам не дает бактериям такого значительного эволюционного преимущества, а иногда даже мешает, как сортовым розам — обилие лепестков. Если нет постоянного воздействия препаратами, устойчивый микровредитель может расходовать часть своей энергии на «производство оружия» — например, фермента, расщепляющего антибиотик, когда его неустойчивые соседи тратят силы на более актуальные дела.
Кроме собственно размножения, у бактерий есть и другой механизм распространения генов устойчивости. Они способны передавать генетическую информацию горизонтально с помощью небольших молекул ДНК — плазмид.
Такой обмен происходит даже между бактериями разных видов. Например, плазмиды могут кодировать ферменты, расщепляющие антибиотики. Важность этого механизма становится понятной, если вспомнить, что в каждом из нас живет множество бактерий — полезных и неопасных бесполезных. Среди них тоже могут быть устойчивые к антибиотикам. Пока они просто обитают в нашем кишечнике, нас это мало волнует, мы же не собираемся с ними воевать с помощью «тяжелой артиллерии». Но при каждом приеме антибиотиков (даже по всем правилам, по назначению врача) мы и среди них проводим селекцию на устойчивость, и, когда в очередной раз подхватим какую-нибудь болезнетворную бактерию, они могут щедро с ней поделиться такой плазмидой, а препарат, на который мы рассчитывали, не подействует.
Микроорганизм способен собрать в себе несколько плазмид и приобрести «иммунитет» ко многим антибиотикам сразу.
Российские ученые создали наглядную карту, показывающую, насколько устойчива кишечная флора в разных странах.
Возбудитель гонореи Neisseria gonorrhoeae обладает очень высокой способностью к горизонтальной передаче генов, поэтому может противостоять многим антибиотикам. В марте 2018 года в Англии был зафиксирован первый случай гонореи, устойчивой к азитромицину и цефтриаксону, которые обычно применяются для борьбы с ней. Пациента стали лечить эртапенемом. Этот устойчивый штамм он подхватил в Юго-Восточной Азии, куда ездил месяцем ранее.
Большой вопрос, выявляют ли такие случаи и сообщают ли о них в странах с менее развитой медициной, чем в Англии. Это повод пересмотреть отношение к ЗППП. Еще недавно самыми опасными из них казались вирусные болезни — ВИЧ и гепатиты. Но если антибиотики перестанут действовать, не придется ли нам вернуться во времена, когда сифилис был неизлечим? Если вас не пугает такой сценарий, перечитайте что-нибудь из литературы XIX или начала XX века, чтобы прочувствовать масштаб бедствия.
Повышение устойчивости бактерий к антибиотикам выглядит закономерным, если вспомнить, откуда взялись подобные препараты. 3 сентября 1928 года Александр Флеминг вернулся из отпуска в свою лабораторию и стал разбирать чашки Петри, на которых росли стафилококки. В одной из них исследователь обнаружил пятно плесени, и вокруг не было колоний бактерий, будто она выделяла вещество, подавляющее их рост. Так был открыт первый в истории антибиотик, впоследствии получивший название «пенициллин».
С проблемой устойчивых штаммов медицина столкнулась уже через несколько лет после начала применения этого вещества, и Флеминг предупреждал о таком развитии событий.
После изобретения каждого нового антибиотика спустя какое-то время обнаруживались штаммы, против которых он не действует.
Логично было бы предположить, что из-за таких «сверхлекарств» эти могучие микробы и появились. Есть исследования, показывающие, что у некоторых бактерий антибиотики, особенно в низких дозах, повышают изменчивость. Но вероятно, это не главный фактор.
В окружающей среде живет огромное количество разных микроорганизмов, конкурирующих между собой за пищу и место. Одни продуцируют вещества против других, подобно плесени, выделяющей пенициллин против стафилококка. Именно эти вещества и стали основой примерно двух третей всех современных антибиотиков. Их получили из актиномицетов — бактерий, распространенных в почве.
И здесь мы подходим к самой сути проблемы: микроорганизмы научились не только вырабатывать оружие против себе подобных, но и защищаться от него. И эта эволюция длится не три четверти века, на протяжении которых человечество применяет антибиотики, а миллионы лет.
Разнообразие генов устойчивости к антибиотикам, которыми обладают бактерии в естественной среде, например в почве, поражает. В 2006 году канадские ученые составили библиотеку из 480 штаммов таких микроорганизмов. Все они имели устойчивость более чем к одному антибиотику, а в среднем — к 7–8 (из 21, которые тестировались в ходе эксперимента), причем и природного, и синтетического происхождения, и даже к тем, что еще не вышли в широкое обращение.
Вероятно, на всякий новый антибиотик в почвенной резистоме найдется готовое решение, и вопрос только в том, как быстро оно распространится среди остальных бактерий.
Конечно, люди и здесь не могли не повлиять на окружающую среду. Производя и используя лекарственные средства, мы постоянно загрязняем ими воду и почву. Метаболиты антибиотиков выделяются из организма, со сточными водами попадают в окружающую среду и могут оказывать свое селективное действие на бактерии.
В местах производства таких препаратов ситуация еще хуже. Недалеко от индийского города Хайдарабад находятся очистные сооружения, получающие сточные воды с нескольких десятков фармацевтических заводов. В этой местности антибиотики обнаруживаются в высоких концентрациях даже в колодцах с питьевой водой, в реках и озерах и, конечно, в самих очистных сооружениях. Вот уж где идет настоящая селекция на устойчивость! И результаты дают о себе знать. Индия впереди планеты всей по доле устойчивых штаммов, и это при относительно невысоком уровне применения антибиотиков. Более 50 % образцов клебсиеллы пневмонии здесь имеют иммунитет к карбапенемам — препаратам широкого спектра действия.
(Посмотреть уровень устойчивости бактерий к антибиотикам в разных странах можно на этой карте.)
NDM — один из генов, который производит фермент, расщепляющий карбапенемы и другие бета-лактамные антибиотики, — был впервые обнаружен в Нью-Дели и назван в его честь. За десяток лет, прошедших с того момента, эта разновидность стала встречаться по всему миру у отдельных пациентов или в виде вспышек внутрибольничной инфекции.
Люди не единственные на Земле потребители антибиотиков — в промышленном животноводстве их применяют не меньше. Например, в США в 2013 году эта пропорция составила 80/20 % в пользу братьев наших меньших.
Антибиотики используют не только для лечения животных, но и в профилактических целях, а также добавляют в пищу: в низких дозах они способствуют быстрому росту, поэтому широко применяются во многих странах.
При таком развитии событий можно было бы предложить вести гонку вооружений: используем антибиотик, а когда устойчивых к нему бактерий становится слишком много, просто берем новый и лечим им. Да, мы не отыщем панацеи, и хитрые микроорганизмы все равно изобретут способ противостоять нам, но мы постоянно будем находить новые временные решения и тем самым отражать угрозу.
Поначалу примерно так и происходило. 40–70-е годы принято считать золотой эрой антибиотиков, когда постоянно открывались новые классы веществ: в 1945-м — тетрациклины, в 1948-м — цефалоспорины, в 1952-м — макролиды, в 1962-м — фторхинолоны, в 1976-м — карбапенемы… За это время появилось множество препаратов, и проблема устойчивости к ним бактерий не стояла остро.
С 80-х не было открыто ни одного нового класса антибиотиков. Мы катастрофически проигрываем в гонке, которую затеяли.
Тому есть несколько причин. Существуют реальные научные сложности с нахождением новых антибиотиков. Эти вещества должны отвечать сразу нескольким требованиям: легко проникать в ткани организма (и накапливаться там в достаточных концентрациях), а также в клетки бактерий, быть эффективными против них и при этом нетоксичными для человека. Ученые исследуют множество молекул, но так и не могут найти новой, подходящей для этих целей. Почвенные бактерии очень плохо растут в лабораторных условиях, что ограничивает поиск.
Ряд проблем связан с регулированием и, как следствие, финансированием. Современные лекарства проходят строжайший отбор, испытания и многочисленные проверки на эффективность и безопасность. Единицы из исследуемых молекул в итоге выйдут на рынок.
В случае, если устойчивость к новому антибиотику быстро распространится и его перестанут применять, фармкомпания может не получить прибыль, а значит, не окупится разработка и испытания препарата.
Кроме того, чтобы сразу не выкладывать перед бактериями все козыри на стол, повышая их шансы, новый антибиотик, вероятно, будут использовать в крайних случаях, как резервное оружие, что тоже невыгодно производителю. Из-за указанных трудностей многие фармкомпании свернули свои разработки. А это, в свою очередь, привело к снижению числа квалифицированных специалистов.
Поскольку «лобовой» подход к решению проблемы резистентности не кажется перспективным, ученые стали искать альтернативные пути борьбы с инфекционными болезнями. Кроме того, что опасные для человека микроорганизмы постоянно воюют между собой, они также страдают от вирусов — бактериофагов. Последние прикрепляются к стенке бактерии, разрушают ее небольшой участок, что позволяет генетическому материалу вируса проникнуть внутрь своей жертвы. После этого бактерия начинает сама производить вирусные частицы, а когда их становится много, ее клеточная стенка разрушается, новые бактериофаги выходят наружу и заражают окружающие микробы.
И при проникновении в бактерию, и при выходе из нее вирусы используют ферменты лизины, применение которых в лечении инфекций считается перспективным направлением, и с ними связывают немало надежд, полагая, что эти вещества придут на смену антибиотикам.
Первые статьи об успешных экспериментах на инфицированных лабораторных мышах с использованием лизина появились в самом начале 2000-х годов. Это привлекло гранты на разработку препаратов такого рода против сибирской язвы и резистентного золотистого стафилококка. В 2015-м стартовали клинические испытания первой фазы на людях.
В 2018 году в ходе второй фазы врачи начали изучать возможность применения лизинов для лечения сепсиса и эндокардита, вызванных золотистым стафилококком. Не исключено, что уже скоро препараты на их основе вытеснят антибиотики.
Резистентность бактерий — крайне серьезная проблема, с которой столкнулось человечество, и со временем она будет лишь обостряться. Во всем мире это отлично понимают и уже бьют в набат. Никто не хочет возвращаться в доантибиотиковую эпоху, когда любая инфекция могла привести к смерти, каждая операция была сопряжена с огромным риском, а полагаться приходилось только на силы собственного организма.
Врачебное сообщество и международные организации пытаются найти решение. Большое значение придается образованию медперсонала, просветительской работе с пациентами, которые должны уяснить главные принципы рационального использования антибиотиков. В настоящее время большая часть таких препаратов применяется без необходимости. Их нередко назначают при вирусных инфекциях «на всякий случай», для профилактики или потому, что выписать больному антибиотик проще, быстрее и дешевле, чем точно определять возбудителя.
В феврале 2018 года ВОЗ выпустила краткую рекомендацию, объясняющую, как сдержать антибиотикорезистентность, для всех групп, участвующих в процессе: больных, медиков, представителей власти, фарминдустрии и сельского хозяйства.
Основные правила для пациентов:
принимать только антибиотики, выписанные врачом, и строго в соответствии с его назначениями;
не требовать их, если доктор говорит, что они не нужны;
не делиться оставшимися антибиотиками с другими;
мыть руки, соблюдать правила гигиены при приготовлении пищи, не контактировать с больными людьми, практиковать безопасный секс и вовремя делать прививки.
Каждая страна вырабатывает свои правила и методы решения проблемы. В Евросоюзе с 2006 года запрещено использование кормовых антибиотиков в животноводстве, и другие государства постепенно перенимают этот опыт. Некоторые препараты ограничивают в применении, чтобы оставить их как резерв; принимаются меры, призванные предотвратить распространение внутрибольничных инфекций.
Общей инструкции для всех нет, и вряд ли такая появится — слишком уж много различий между государствами: уровень (да и сама система) здравоохранения, финансирование, условия жизни людей.
Израиль разработал комплекс мер, которые показали свою эффективность, но вряд ли такой подход может быть применен в больших странах.
Дело в том, что здесь всего тридцать клиник общего профиля, от крупных (1000+ коек) до совсем крошечных (меньше 100), и полтора десятка медицинских центров, где лежат люди с заболеваниями, требующими длительного лечения.
В середине 2000-х в Израиле произошла крупная вспышка внутрибольничной инфекции, вызванная энтеробактериями, устойчивыми к карбапенемам. Когда ситуация стала угрожающей и о проблеме заговорили СМИ, минздрав создал специальный орган для ее решения и для улучшения инфекционного контроля в стране. Были выпущены инструкции по лечению таких пациентов и уходу за ними.
Основной упор делался на их выявление и «изолированное» содержание: отдельные палаты, медсестры, которые работают только с этими больными, повышенные меры безопасности и т. д. — всё, чтобы избежать распространения инфекции между пациентами.
Клиники стали ежедневно отчитываться о новых выявленных носителях, о том, где и в каких условиях они госпитализированы, об их перемещениях между отделениями, о переводе в другие больницы. Была создана база всех таких пациентов, и теперь при госпитализации человека у персонала есть возможность позвонить и проверить, является ли он носителем устойчивой бактерии и нужно ли его поместить отдельно от других больных.
Небольшая команда, изначально состоявшая из трех человек (со временем, конечно, штат расширился), смогла контролировать перемещение таких пациентов по всей стране. Это удалось осуществить в том числе благодаря современным способам выявления устойчивости.
Сейчас не обязательно ждать посева микроорганизмов и их проверки на чувствительность к антибиотикам. Можно с помощью ПЦР-анализа на генетический материал выяснить, есть ли у них такой ген, и быстро получить ответ.
В России тоже стали замечать проблему. В сентябре 2017 года была принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». Как часто случается, слова вроде написаны правильные, но непонятно, как это будет осуществляться в реальности, зато у нас есть возможность понаблюдать в режиме реального времени. Пока все довольно печально.
Одна из основных проблем — информационный вакуум: об устойчивости к антибиотикам мало говорят и пишут. И врачи, и пациенты недостаточно осведомлены о механизмах и причинах. Не так много специалистов знает, что устойчивые бактерии передаются от больного к больному, а не в результате приема антибиотиков.
Как и в случае любой системной проблемы, серьезно сказывается нехватка финансирования. Даже в ведущих московских клиниках нет денег на ПЦР-анализы, да и не все о таком слышали.
В больницах не хватает ни персонала, ни «койко-мест», оградить пациентов с устойчивой инфекцией от остальных в этих условиях почти нереально. Распространение антибиотиков фактически тоже никем не контролируется, каждый может купить и принимать что угодно.
Но есть и положительные тенденции. Люди в России стали уделять больше внимания вопросам здоровья и расширять свой кругозор в этой области. Еще лет 10–15 назад даже среди врачей мало кто знал о принципах доказательной медицины — сейчас таким термином никого не удивишь, а клиники используют его как маркетинговый ход. Можно надеяться, что и проблема устойчивости к антибиотикам станет темой для широкого обсуждения.
ИСТОЧНИК ОТСЮДА
